Белок CDC42 активирует пирин ранее неизвестным механизмом
AI Изображение создано с помощью ИИ и носит иллюстративный характер
Международный коллектив исследователей выяснил, что белок CDC42 запускает пирин — ключевой фактор воспаления — ранее неизвестным способом. Результаты трех независимых работ и комментарий эксперта опубликованы в журнале Science Immunology. Данную информацию сообщает портал N + 1.
Пирин, кодируемый геном MEFV, относится к паттерн-распознающим рецепторам. Его мутации приводят к пирин-ассоциированным аутовоспалительным заболеваниям, в том числе к периодической болезни, также известной как семейная средиземноморская лихорадка. В обычном состоянии пирин инактивируется под действием киназ N1 и N2, активность которых поддерживает ГТФаза RhoA. При нарушении этого механизма белок собирает инфламмасомы, вызывающие пироптоз и выделение воспалительных цитокинов.
Ёситака Хонда из Киотского университета вместе с коллегами из Германии и Японии проанализировал 265 миссенс-вариантов MEFV. Оказалось, что часть патогенных мутаций сосредоточена в С-концевом домене B30.2. Эксперименты показали: если заблокировать киназы N1/N2, пирин активируется без участия RhoA, причем мутации в B30.2 усиливают этот процесс. При удалении гена CDC42 активация не происходила.
Вторая команда под руководством Сета Мастерса обнаружила в одной семье новый вариант CDC42M45L. У третьей группы во главе с Жеромом Делона у шести пациентов из трех семей выявлен вариант CDC42T43I. Обе замены повышают сродство CDC42 к домену B30.2, однако их механизмы различаются. Моделирование AlphaFold 3 подтвердило связывание этих белков и указало на ключевые аминокислоты.
Таким образом, CDC42 действует как дополнительный регулятор пирина, дополняя RhoA-зависимый путь. Мутации, усиливающие их взаимодействие, способствуют избыточному воспалению и развитию наследственных заболеваний.
