Молекулярная модель МФТИ поможет снизить побочные эффекты онкопрепаратов
Российские ученые создали вычислительную модель, которая описывает взаимодействие противоопухолевых препаратов с белками больных и здоровых клеток. Эти белки схожи, поэтому лекарства могут затрагивать не только опухоль, но и здоровые ткани, вызывая тошноту, выпадение волос и нарушения работы кровеносной системы. Специалисты уже проанализировали с помощью разработки действие четырех препаратов и предложили подход, который позволит сделать их влияние более избирательным и снизить вред для организма. Эту информацию сообщает сайт Известия.
Ученые МФТИ построили модели молекулярной динамики и в течение 50 наносекунд отслеживали взаимодействие белков с лекарственными веществами. Для исследования выбрали четыре ингибитора CDK2, разработанные компаниями Pfizer, AstraZeneca, Incyclix Bio и Blueprint Medicines. Анализ тысяч белково-лигандных контактов показал, что на способность препаратов различать CDK1 и CDK2 особенно влияют два аминокислотных остатка — аланин-31 и лизин-33.
— Когда молекула лекарства взаимодействует с белком опухолевых клеток CDK2, через остаток лизина-33 она образует прочную связь и фиксируется в белковом «кармане». А вот с белком здоровых клеток CDK1 такая связь не образуется. Более того, в CDK1 аланин-31 притягивает ингибитор к себе, сбивает его с правильной траектории и мешает закрепиться. Эти закономерности позволили нам сформулировать рекомендации, которые могут помочь при проектировании новых селективных ингибиторов, — сказал завлабораторией структурно-функциональных исследований инновационных противоопухолевых средств МФТИ Филипп Максимов.
Полученные результаты сопоставили с опубликованными данными о связи химического строения молекул с их биологической активностью. Выводы ученых согласуются между собой. По сути, найденные особенности — это готовая инструкция для создания более безопасных ингибиторов CDK2. Например, расчеты показали, что повысить избирательность некоторых молекул может объемная гидрофобная группа, которая обеспечивает прочный контакт с остатком изолейцина-10. Или, наоборот, ослабить нежелательную связь может полярный атом, направленный на аланин-31, — сказала заведующая лабораторией клеточных и молекулярных технологий МФТИ Елена Петерсон.
Новый подход позволяет еще до синтеза соединений оценивать перспективность их структуры в виртуальной среде. Это может ускорить разработку противоопухолевых препаратов и снизить затраты на исследования. Следующий этап работы — экспериментальная проверка предложенных рекомендаций и создание новых соединений с улучшенной селективностью. По словам директора Института биологии и биомедицины ННГУ Марии Ведуновой, хотя метаболизм раковых и здоровых клеток заметно различается, в организме есть множество тканей, клетки которых постоянно делятся. Поэтому противоопухолевые препараты неизбежно воздействуют и на здоровые клетки.
— Биоинформатика и химиоинформатика сейчас активно развиваются. Это позволяет существенно удешевить химический синтез и выбор химического агента, но не дает однозначного ответа. Всё равно приходится проводить эксперименты на клетках и животных. Без клинических исследований пока невозможно создать лекарство. Даже очень сложная математическая модель не может учесть всех метаболитов и всех типов клеток, — сказала Мария Ведунова. По мнению иммунолога Михаила Болкова, снижение побочных эффектов — крайне важное направление исследований. В перспективе это позволит уменьшить негативное воздействие терапии на организм и сделать лечение более доступным для пациентов с ограничениями.
